Il toponimo deriva da Melesino e Plebem Melosine. E' un comune in provincia di Savona, situato nella val Bormida, nei pressi dell'omonimo fiume, il cui territorio è composto dalle frazioni di Acquafredda, Borda, che si trovano a monte di Millesimo, e Braia, nonché dalle borgate di Cabroni, Melogni e Santuario del Deserto.
Il primo insediamento urbano, a giudicare dalla collocazione nei pressi di un incrocio viario, probabilmente fu un avamposto dell'Imperio romano. Un reperto risalente a tale periodo, tra il I ed il II secolo, è stato rinvenuto nei pressi della chiesa di Santa Maria extra muros. Durante il X secolo fu preso d'assalto più volte dai Saraceni ed entrò a far parte della Marca Aleramica, due secoli più tardi della Marca di Savona, sotto il controllo dei Del Carretto. Enrico II Del Carretto, marchese di Finale, fece costruire una cinta muraria nel 1206, anno a cui si fa risalire la fondazione del borgo, perchè fu da quel momento che ebbe impulso lo sviluppo economico del paese. Fondamentale fu la presenza del ponte della Gaietta sul Bormida, fonte di introiti grazie alla riscossione dei pedaggi. I marchesi concessero, a partire dal 1240, statuti e privilegi al borgo; nel 1268 i nipoti di Enrico II divisero il territorio in terzieri e quello di Millesimo, che comprendeva molti altri comuni, fu assegnato al marchese Corrado I. I nipoti di quest'ultimo, a loro volta, durante il XIV secolo, posero in essere ulteriori spartizioni e Millesimo divenne dominio di Bonifacio I. Nel corso del XV secolo il borgo fu accanto ai marchesi di Finale nella guerra contro Genova e ceduto al marchese Teodoro II del Monferrato. Dal 1536 tornò ai Del Carretto, nella seconda metà del XVI secolo fu dominato dalla Spagna, poi dagli Austriaci fino alla cessione al Regno di Sardegna tra il 1713 ed il 1735. Dopo l'annessione al Primo Impero Francese e la promozione a capoluogo di cantone, dal 1805 fu inserito nella Repubblica Ligure e con la caduta di Napoleone fu annesso nuovamente al Regno di Sardegna e poi al Regno d'Italia.

Da vedere:

Il santuario di Nostra Signora del Deserto completato nel 1726. Dopo la distruzione dell'originario edificio, fu ricostruito, tra il 1850 ed il 1867, in mattoni rossi come appare attualmente. Presenta una struttura molto originale con una cupola altissima, quasi una torre circolare e pianta centrale movimentata da timpani e colonne. Conserva un affresco risalente forse al XVI secolo.
La parrocchiale della Visitazione di Maria e Sant'Antonio Abate con facciata decorata da colonne e tre importanti portali. Fu ricostruita nella seconda metà del XV secolo da un edificio preesistente. Conserva un statua della madonna del Carmine, un crocifisso attribuito alla scuola di Anton Maria Maragliano, un'acquasantiera del 1484 ed un prezioso organo.
La chiesa di Santa Maria extra muros costruita nel XII secolo in stile romanico a tre navate e recentemente restaurata. All'interno affreschi del XVI secolo ed un fonte battesimale risalente al Medioevo.
La chiesa di San Rocco edificata nel 1858 in forma ottagonale con tetto, restaurata piuttosto recentemente.
Il monastero di Santo Stefano composto dalla chiesa originariamente in stile romanico, poi trasformata in barocca, e dal chiostro. Il monastero oggi fa parte di villa Centurione.
La parrocchiale di San Michele Arcangelo nella frazione di Acquafredda.
Il palazzo comunale, costruito intorno al XII secolo ed appartenuto alla famiglia Del Carretto, è abbellito da numerose armature, scudi ed armi. La vicina torre fu edificata nel XIX secolo. Oggi è di proprietà del Comune.
Villa Scarzella costruita nel 1855 ed ampliata nel corso del XIX e XX secolo. E'oggi sede del Museo Storico Napoleonico.
La porta ed il ponte della Gaietta, simboli di Millesimo, raffigurati nello stemma comunale, forse risalenti al XII secolo. La torretta di guardia con merli fu costruita verso la fine del XV secolo ed è ancora porta di accesso al borgo.
Il castello eretto dai Del Carretto nella seconda metà del XIII secolo a pianta quadrangolare con due torri laterali. Dopo essere stato trasformato in residenza, fu distrutto nel corso del XVI secolo su ordine della Spagna in lotta con la Francia. Recentemente ristrutturato, oggi appartiene all'amministrazione comunale ed ospita concerti e mostre.